Ambientato 50 anni dopo gli sconvolgenti eventi del primo episodio della serie, Red Faction: Guerrilla cala i giocatori nei panni di un ribelle del nuovo movimento Red Faction in lotta con l'oppressiva Earth Defense Force. Red Faction: Guerrilla ridefinisce i limiti di un gameplay basato sulla distruttibilità con un vasto mondo aperto, uno stile di combattimento veloce in stile guerriglia e una distruzione fondata su una fisica di gioco reale.